Das Ackerland des Little Thompson Valley liegt in der trockenen Region, die Major Stephen Long 1820 als „die große amerikanische Wüste“ beschrieb, und für den Anbau von Feldfrüchten war eine regelmäßige Bewässerung im Sommer erforderlich.

James Eaglin wurde 1866 der erste Bauer des Tals, als er auf seinem neu erworbenen Gehöft am Grund des Little Thompson River Weizen anpflanzte. Als Eaglin 1869 Wasserrechte für den Fluss beantragte, legte er den Grundstein für das System organisierter „Grabenunternehmen“, die während der Frühjahrsschmelze weiterhin Wasser aus dem Fluss sammeln und es für die Bewässerung in den trockenen Sommermonaten speichern.

Während Weizen die erste Feldfrucht war, die im Little Thompson Valley angebaut wurde, wurde Luzerne in den 1890er Jahren zu einer wichtigen Feldfrucht, als man entdeckte, dass man sie als Futtermittel zur gewinnbringenden Schafmast verwenden konnte. Bis 1905, als die Bauern der Gegend über 63.000 Lämmer auf den Markt brachten, hatte sich Berthoud zu einem geschäftigen landwirtschaftlichen Zentrum des Larimer County entwickelt, das für seine wohlhabenden Bauern bekannt war.

Dieser Wohlstand wurde Anfang des 20. Jahrhunderts noch verstärkt, als die Great Western Sugar Company Zuckerrüben in Nord-Colorado einführte und Eisenbahnen und Fabriken baute, um die Industrie zu entwickeln. Die Anbauer von Berthoud lieferten die Rüben an mehrere ländliche Mülldeponien, wo die Rüben in Güterwagen verladen und zu Zuckerfabriken im nahegelegenen Loveland und Longmont transportiert wurden.

Die Landwirtschaft trägt weiterhin zum Erbe des Little Thompson Valley bei, auch wenn die allmähliche Urbanisierung die Verfügbarkeit von Wasser und Ackerland stark eingeschränkt hat.

Nachdem Berthoud im Winter 1883/84 von seinem ursprünglichen Standort am Grund des Little Thompson River an seinen heutigen Standort umgezogen war, begann sich die Stadt zu einem geschäftigen landwirtschaftlichen Zentrum im Süden des Larimer County zu entwickeln. Die ersten Geschäfte der Stadt, die auf Dienstleistungen für die Bauern aus den umliegenden ländlichen Gebieten basierten, befanden sich in einem drei Blocks umfassenden Geschäftsviertel, das die Gleise der Colorado & Southern Railroad überspannte.

Im Jahr 1900, als Berthoud sich an seinem neuen Standort fest etabliert hatte, listete die Lokalzeitung die Unternehmen der Stadt wie folgt auf: „Zwei Kaufhäuser, zwei Gemischtwarenläden, zwei Drogerien, zwei Scherzartikelläden, zwei Restaurants und Bäckereien, zwei Stallungen, ein Geräteladen, ein Juweliergeschäft, ein Hutgeschäft, eine Metzgerei, ein Holzlagerplatz, eine Zeitungs- und Druckerei, ein Sattlereigeschäft, ein Friseurladen, eine Bank, eine Maschinenreparaturwerkstatt, drei Ärzte, zwei Zahnärzte, zwei Tischlerwerkstätten, eine Futtermühle, zwei Farbengeschäfte, ein Gipsergeschäft, drei Schmieden, ein großes Hotel, eine Grundschule, drei Kirchen, sieben Bruderschaften, eine Mühlen- und Aufzugsfirma und eine Schuh- und Reparaturwerkstatt.“

Der Zeitungsbericht bezeichnete Berthoud als „lebendige Stadt“ mit allen erforderlichen Dienstleistungen für das weitere Wachstum und die Entwicklung der Stadt und der umliegenden landwirtschaftlichen Gemeinde.

Der Homestead Act von 1862 brachte Ende der 1860er Jahre die erste Siedlerwelle ins Little Thompson Valley. James Eaglin zahlte $10, um 1866 ein Patent auf ein 160 Acre großes Gehöft anzumelden, und war der erste, der „seinen Anspruch bewies“, indem er die erforderlichen fünf Jahre blieb. Andere, die ihm folgten, gaben ihre Ansprüche schnell auf, aber als die 1880er Jahre sich dem Ende zuneigten, war das Tal voller Pionierfamilien, die aus der rauen Prärie produktive Farmen gemacht hatten.

Lewis Cross, der 1860 in das Colorado-Territorium kam, wurde zum Vater der Gemeinde, als er 1873 an den Ufern des Little Thompson River eines der ersten Gehöfte absteckte. Auf der anderen Seite des Bachs, gegenüber seinem Gehöft, baute Cross eine kleine Blockhütte, die als erste Schule und Kirche der Gemeinde diente und den Grundstein für eine winzige Siedlung legte, die zum Verschiffungspunkt für den Weizen der Bauern wurde.

Als die Eisenbahnbehörden forderten, die Siedlung auf dem Cross-Anwesen vom Flussbett auf höher gelegenes Gelände zu verlegen, wurde die kleine Stadt ein kurzes Stück Richtung Norden an den Standort eines neuen Städtchens verlegt, das auf dem Gelände von Peter Turner angelegt wurde.

Zu den anderen frühen Siedlern des Little Thompson Valley gehörten Patrick Burnside, Carey Culver, WR Blore, Charles Meining, Stephen Preffer, SS Osborn, Simon Bennett, Davis Baxter, CV Stryker, James Bradley, Chalmon Wray, CR Skinner, William Flora, Mary Cole, CC Clark, Abner Sanderson, WH McCormick, Andy Fairbairn, HK Hankins, AA Knott, JH Welty, Fred Bein, OJ Smith, Phebe Knapp, CFW Beeler, James Taylor und George Wilson.

Aufgrund der üppigen Weizenernte im Little Thompson Valley baute der Denverer Geschäftsmann JK Mullen von der Colorado Milling & Elevator Company im Herbst 1885 in Berthoud einen Getreidespeicher. Zwei Jahre später, im Winter 1887/88, als die Berthoud Farmers Milling & Elevator Company gegründet wurde, kaufte man den Speicher von Mullen mit dem Plan, eine Getreidemühle hinzuzufügen.

Die im Herbst 1888 zu einem Preis von $52.000 fertiggestellte neue Mühle produzierte Mehl der Marken Crown Patent, Farmers Pride, Extra Fancy und Blue Ribbon mit einer Rate von 300 Säcken pro Tag. Um die Nachfrage zu decken, war die Fabrik rund um die Uhr in Betrieb, bis 10-12 Güterwagenladungen mit Mehl gefüllter Fässer, Kisten oder Säcke eingelagert waren.

Die Getreidemühle wurde 1903 von JK Mullen zurückgekauft und war von den 1880er bis in die 1940er Jahre die einzige Fabrik der Stadt. Die Mühle, die östlich der Eisenbahnschienen an der Berthoud Mountain Avenue lag, wurde 1966 abgerissen, nachdem sie zur örtlichen Brandgefahr erklärt worden war.

Berthoud ist nach Kapitän Edward L. Berthoud (1828-1898) benannt, der die Strecke der Colorado Central Railroad durch das Little Thompson Valley und Nord-Colorado vermessen hat. Der Berthoud Pass an der Kontinentalscheide westlich von Denver ist ebenfalls nach dem in der Schweiz geborenen Ingenieur benannt, der 1872 zum ersten Dozenten der Colorado School of Mines gehörte.

Der elfjährige Floyd Clymer (1895-1970) wurde als „Kinderautohändler“ gefeiert, als er 1906 begann, in Berthoud Reo-Automobile zu verkaufen. Als wagemutiger Fahrer versuchte Clymer als junger Mann, den Longs Peak mit einem Motorrad zu erklimmen. Clymer wurde einer der ersten Historiker primitiver amerikanischer Automobile und baute ein Verlagsimperium auf der Grundlage von Autozeitschriften und -handbüchern auf.

Peter Turner (1838–1912) gründete Berthoud an seinem heutigen Standort, nachdem er 1877 aus dem Bergbaulager Sunshine ins Little Thompson Valley gekommen war. Turner, von den Einheimischen liebevoll „Onkel Peter“ genannt, beaufsichtigte 1883 die Bohrung eines Tunnels, der Wasser vom Big Thompson River über den Handy Ditch ins Little Thompson Valley brachte.

Die ersten Gleise, die 1877 über das Little Thompson Valley verlegt wurden, halfen der Colorado Central Railroad, ihre Strecke zwischen Longmont, Colorado und Cheyenne, Wyoming, zu verbinden. In der Siedlung Berthoud am Grund des Little Thompson River baute das Unternehmen ein Haus für seine Streckenmannschaft und ließ einen Güterwagen entgleisen, um ihn als provisorisches Depot zu nutzen.

Als festgestellt wurde, dass Lokomotiven Schwierigkeiten hatten, die nötige Energie zu erzeugen, um vom Flussbett aufzusteigen, ließen die Beamten wissen, dass die Stadt auf höher gelegenes Gelände verlegt werden müsse oder der Zug nicht mehr in der Gegend halten würde. Um der Eisenbahn Platz zu bieten, wurde die Stadt im Winter 1883/84 verlegt.

Am neuen Standort der Stadt verzweigten sich Gleisanschlüsse zu Getreidesilos und einer Getreidemühle, die den Mittelpunkt eines Geschäftsviertels in der Innenstadt bildeten, das von Personen- und Güterzügen der Colorado & Southern Railroad bedient wurde.

Berthoud pflegte ein gespanntes Verhältnis zur Eisenbahn, das 1905 ans Licht kam, als die lokale Boulevardzeitung sich beschwerte: „Es scheint fast Zeitverschwendung, etwas über den Zustand des Warteraums im Depot in Berthoud zu sagen. Er ist eine Schande für die Stadt. Die C. & S. Railway ist es dieser Gemeinde schuldig, ihren Kunden komfortable Unterkünfte zur Verfügung zu stellen, aber derzeit gibt es nicht genug Platz, um mehr als ein halbes Dutzend Menschen unterzubringen. Damen, die das Pech haben, auf einen Zug warten zu müssen, gehen nicht in den schmuddeligen Warteraum, der für die Öffentlichkeit vorgesehen ist. Sie sind gezwungen, in nahe gelegenen Geschäften zu warten, bis der Zug in Sicht kommt, und dann zu ihm zu rennen. Es kommt so selten vor, dass ein C. & S.-Zug pünktlich ankommt, dass ein anständiger Warteraum notwendig ist.“

Der Personenverkehr wurde bis in die 40er Jahre fortgeführt, wurde dann aber durch Güterzüge der Burlington Northern and Santa Fe (BSNF Railway) abgelöst, die die Eisenbahnlinie auch heute noch nutzen.

Die erste Wagenstraße durch das Little Thompson Valley wurde 1850 angelegt, als eine Gruppe Cherokee-Indianer, die von Nordost-Oklahoma zu den Goldfeldern Kaliforniens reiste, die oberen Ausläufer des Little Thompson Valley überquerte. Angeführt von Captain Edmonson, geleitet vom Bergmenschen Ben Simon und aufgezeichnet vom Tagebuchschreiber James Mitchell, „lagerte die Gruppe am Rande der Berge an einem kleinen Bach, der nach Osten floss, dessen Wasser kalt vom Schnee war.“

Zwölf Jahre später, 1862, änderte Ben Holladay die Route seiner Overland Stage Line, sodass sie von Denver nach Laramie führte. Das Ergebnis war eine Postkutschenstraße, die ungefähr parallel zu dem Weg verlief, dem die Cherokee-Gruppe 1850 folgte, aber einige Meilen östlich in der Nähe des heutigen Colorado State Highway 287 lag. Holladay errichtete auch eine „Swing Station“ am Ufer des Little Thompson River, wo Postkutschen anhielten, um die Pferdegespanne zu wechseln.

1937 errichteten die Pioniere von Little Thompson, eine selbsternannte Gruppe von „Männern und Frauen, die die Pfade bahnten“, einen Granitstein auf dem Highway 287 südwestlich von Berthoud, um die Nähe der Overland Postkutschenkreuzung des Little Thompson Creek zu markieren. Das Denkmal wurde später in den Berthoud Town Park gebracht, wo es noch heute steht.

Ab 1914 folgte der Lincoln Highway einem Korridor durch Nord-Colorado, der dem Overland Trail ähnelte. Als er den Little Thompson Creek in der Nähe der Furt der alten Postkutschenüberquerung überquerte, meinte das Berthoud Bulletin: „Der Lincoln Highway macht dem Herrn, nach dem er benannt wurde, derzeit keine Ehre. Die Leute, die ihn unter der Woche befahren, sind nicht in der richtigen Stimmung, um sonntags in die Kirche zu gehen.“

Das Little Thompson River Valley war ursprünglich die Heimat nomadischer Stämme der Arapaho und wurde in den 1860er Jahren zum Herrschaftsgebiet der Weißen, als Neuankömmlinge im Colorado-Territorium ihre Aufmerksamkeit von den nahegelegenen Bergbaugebieten auf Gehöfte entlang des Flusses richteten.

Zu diesen frühen Siedlern gehörte Lewis Cross, der 1875 Postmeister des Postamts „Little Thompson“ wurde. Als die Colorado Central Railroad 1877 Gleise über den Little Thompson River und neben der Cross-Ranch verlegte, wurde die kleine Siedlung auf Cross‘ Gehöft, die informell als Little Thompson bekannt war, zu Ehren von Captain EL Berthoud, der die Eisenbahnstrecke durch die Region vermessen hatte, Berthoud genannt.

Berthoud blieb an seinem Standort am Flussufer, bis die Eisenbahngesellschaft darum bat, die Stadt auf die Klippe im Norden zu verlegen, wo der Siedler Peter Turner ein neues Stadtgebiet geplant hatte. Als die Stadt im Winter 1883/84 verlegt wurde, nahm sie den Namen Berthoud mit und die ursprüngliche Siedlung wurde als „Old Berthoud“ bekannt.

An seinem neuen Standort begann Berthoud zu einem lebhaften landwirtschaftlichen Zentrum im südlichen Larimer County zu werden. Innerhalb weniger Jahre erstreckte sich die Stadt über drei Blocks entlang der Eisenbahnschienen und verfügte über ein kleines Geschäftsviertel, eine Getreidemühle und Wohnviertel mit 200 Einwohnern.